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iNature 儿童极早发型炎症性肠病（发病年龄6岁）目前病因未明，常表现为反复腹泻、便血、腹痛等，多伴有关节炎、皮肤改变等肠外表现，可合并出现原发性免疫缺陷病。目前遗传因素被认为在该疾病中起重要作用，已报道近百种单基因突变导致该病发生，但临床上仅20~30%患者可通过基因检测明确致病基因，仍有大部分患儿未找到已知的致病突变，这给临床诊疗带来极大挑战。年3月29日，复旦大学黄瑛、华东师范大学李大力和多伦多大学AleixoMuise（复旦大学王琳、牛津大学DominikAschenbrenner、华东师范大学曾之扬为本文共同第一作者）共同通讯在NatureGenetics在线发表了题为“Gain-of-functionvariantsinSYKcauseimmunedysregulationandsystemicinflammationinhumansandmice”的研究论文，该研究在六名患有免疫缺陷，多器官炎性疾病（例如结肠炎，关节炎和皮炎）以及弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者中鉴定了破坏性单等位基因脾酪氨酸激酶（SYK）变体。SYK变体增加了磷酸化并增强了下游信号传导，表明功能获得。患者变体（p.SerTyr）的敲入（SYK-SerTyr）小鼠模型概括了人类疾病的各个方面，这些疾病可以用SYK抑制剂或从野生型小鼠移植骨髓部分治疗。SYK功能获得变异会导致潜在的可治疗形式的炎症性疾病。总之，该研究在国际上首次报道导致慢性肠炎、关节炎、皮肤炎症等多系统自身炎症免疫性疾病的一种新型致病基因SYK，开拓了极早发型炎症性肠病研究的新领域。儿童极早发型炎症性肠病（发病年龄6岁）目前病因未明，常表现为反复腹泻、便血、腹痛等，多伴有关节炎、皮肤改变等肠外表现，可合并出现原发性免疫缺陷病。目前遗传因素被认为在该疾病中起重要作用，已报道近百种单基因突变导致该病发生，但临床上仅20~30%患者可通过基因检测明确致病基因，仍有大部分患儿未找到已知的致病突变，这给临床诊疗带来极大挑战。包括B细胞受体，T细胞受体和Fc受体在内的免疫受体通过基于胞浆免疫受体酪氨酸的活化基序发出信号，这些酪氨酸迅速被酪氨酸磷酸化以募集和活化具有串联SH2结构域的激酶。这些激酶是70kDa的ζ链相关蛋白激酶（ZAP70），主要在T细胞和自然杀伤细胞中表达，而SYK则主要在单核吞噬细胞（MNP），B细胞中表达。SYK还参与具有单拷贝酪氨酸激活基序（HemITAM）的受体的信号级联反应，包括C型凝集素受体和没有基于免疫受体酪氨酸激活基序的受体，例如Toll样受体（TLR）和整联蛋白。Syk在小鼠中的整体敲除在围产期致死。携带Syk缺陷型造血系统的嵌合小鼠受到保护，免受自身抗体介导的关节炎的侵害，并且在pro-B到pre-B细胞的过渡过程中，B细胞的发育受到阻滞。ZAP70中功能丧失的双等位基因变异导致以选择性T细胞缺陷为特征的人类免疫缺陷（MIM），而SYK的致病性变异尚未在人类中描述。在这项研究中，该研究首次确定了SYK中的单等位基因功能获得变异体，这些变异体会导致人体免疫缺陷和全身性炎症性疾病，并显示出这些变异体之一在小鼠模型中的表达，可复制人类免疫病理学的主要方面。该研究在六名患有免疫缺陷，多器官炎性疾病（例如结肠炎，关节炎和皮炎）以及弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者中鉴定了破坏性单等位基因脾酪氨酸激酶（SYK）变体。SYK变体增加了磷酸化并增强了下游信号传导，表明功能获得。患者变体（p.SerTyr）的敲入（SYK-SerTyr）小鼠模型概括了人类疾病的各个方面，这些疾病可以用SYK抑制剂或从野生型小鼠移植骨髓部分治疗。SYK功能获得变异会导致潜在的可治疗形式的炎症性疾病。总之，该研究在国际上首次报道导致慢性肠炎、关节炎、皮肤炎症等多系统自身炎症免疫性疾病的一种新型致病基因SYK，开拓了极早发型炎症性肠病研究的新领域。参考消息： |
